Gene associado à disfunção mitocondrial na obesidade

resumo: Os investigadores fizeram progressos significativos na compreensão do impacto da obesidade nas mitocôndrias, conforme detalhado num estudo recente.

Eles descobriram que uma dieta rica em gordura faz com que as mitocôndrias nas células adiposas dos camundongos se fragmentem em unidades menores e menos eficientes, um processo controlado por um único gene. Ao eliminar este gene, os ratos foram protegidos do ganho de peso, apesar de comerem a mesma dieta rica em gordura.

Este estudo fornece novos insights sobre os desequilíbrios metabólicos na obesidade, abrindo caminho para possíveis terapias direcionadas.

Principais fatos:

1. O estudo revelou que uma dieta rica em gordura leva à quebra das mitocôndrias nas células adiposas, reduzindo sua capacidade de queimar gordura.
2. Descobriu-se que um gene, ligado ao RaIA, é responsável pela fragmentação mitocondrial e distúrbios metabólicos na obesidade.
3. Ao remover este gene, os investigadores protegeram com sucesso os ratos da obesidade causada por uma dieta rica em gordura, sugerindo um novo alvo terapêutico para o tratamento da obesidade em humanos.

fonte: Universidade da Califórnia em San Diego

O número de pessoas obesas quase triplicou desde 1975, criando uma epidemia global. Embora factores de estilo de vida, como dieta e exercício, desempenhem um papel no desenvolvimento e progressão da obesidade, os cientistas descobriram que a obesidade também está associada a anomalias metabólicas intrínsecas.

Agora, investigadores da Escola de Medicina da UC San Diego lançaram uma nova luz sobre como a obesidade afecta as nossas mitocôndrias, as importantes estruturas produtoras de energia nas nossas células.

Em um estudo publicado em 29 de janeiro de 2023 em Metabolismo normalOs pesquisadores descobriram que quando os ratos eram alimentados com uma dieta rica em gordura, as mitocôndrias dentro das células adiposas se dividiam em mitocôndrias menores, com capacidade reduzida de queimar gordura. Além disso, descobriram que este processo é controlado por um único gene. Ao eliminar este gene dos ratos, eles foram capazes de protegê-los do excesso de peso, mesmo quando ingeriam a mesma dieta rica em gordura que outros ratos.

“O excesso de calorias por comer demais pode levar ao ganho de peso e também desencadear uma cascata de processos metabólicos que reduzem a queima de energia”, disse Alan Salthill, MD, professor do Departamento de Medicina da Faculdade de Medicina da UC San Diego. pior.” “O gene que identificamos é uma parte importante desta mudança do peso saudável para a obesidade.”

A obesidade, que afeta mais de 40% dos adultos nos Estados Unidos, ocorre quando o corpo acumula muita gordura, que é armazenada principalmente no tecido adiposo. O tecido adiposo normalmente proporciona benefícios mecânicos importantes, amortecendo órgãos vitais e fornecendo isolamento. Também possui funções metabólicas importantes, como a liberação de hormônios e outras moléculas de sinalização celular que direcionam outros tecidos para queimar ou armazenar energia.

No caso de um desequilíbrio calórico como a obesidade, a capacidade das células adiposas de queimar energia começa a falhar, o que é uma das razões pelas quais é difícil para as pessoas obesas perder peso. O modo como essas anormalidades metabólicas começam está entre os maiores mistérios que cercam a obesidade.

Para responder a esta questão, os investigadores alimentaram ratos com uma dieta rica em gordura e mediram o efeito desta dieta nas mitocôndrias das células adiposas, as estruturas dentro das células que ajudam a queimar gordura. Eles descobriram um fenômeno incomum. Depois de uma dieta rica em gordura, as mitocôndrias em partes do tecido adiposo dos ratos sofreram fragmentação, dividindo-se em muitas mitocôndrias menores e ineficientes que queimavam menos gordura.

Além de descobrirem esse efeito metabólico, também descobriram que ele é impulsionado pela atividade de uma única molécula chamada RaIA. RaIA tem muitas funções, inclusive ajudando a quebrar as mitocôndrias quando elas funcionam mal. Novas pesquisas sugerem que quando esta molécula está hiperativa, ela interfere no funcionamento normal das mitocôndrias, levando a problemas metabólicos associados à obesidade.

“Em essência, a ativação crônica de RaIA parece desempenhar um papel crucial na limitação do gasto energético no tecido adiposo obeso”, disse Saltiel. “Ao compreender este mecanismo, estamos um passo mais perto de desenvolver terapias específicas que possam abordar o ganho de peso e os desequilíbrios metabólicos associados, aumentando a queima de gordura”.

Ao deletar o gene associado ao RaIA, os pesquisadores conseguiram proteger os ratos do ganho de peso induzido pela dieta. Ao aprofundar-se na bioquímica, os investigadores descobriram que algumas das proteínas afetadas pela RaIA em ratos se assemelham a proteínas humanas associadas à obesidade e à resistência à insulina, sugerindo que mecanismos semelhantes podem levar à obesidade humana.

“A comparação direta entre a biologia básica que descobrimos e os resultados clínicos do mundo real sublinha a importância das descobertas para os seres humanos e sugere que podemos ajudar a tratar ou prevenir a obesidade, visando a via RaIA com novas terapias”, disse Saltiel. .

“Estamos apenas começando a compreender o complexo metabolismo desta doença, mas as possibilidades futuras são animadoras.”

Os coautores do estudo incluem: Wenmin Xia, Preethi Virajandham, Yu Cao Yayun Xu, Tory Ryan, Jiaxin Qian, Ying Jones, Zhao Weihong, Zichen Wang, Hiroyuki Hakozaki e Johannes Schoenberg da Universidade da Califórnia, San Diego, e Peng Zhao, da Universidade da Califórnia. do Texas Health Science Center, Hui Gao e Mikael Ryden do Karolinska Institutet, Christopher Liddell, Ruth Yu, Michael Downes, Ronald Evans e Jianfeng Huang do Salk Institute for Biological Studies, Martin Wabich do Ulm University Medical Center e Shannon Reilly na Faculdade de Medicina Weill. Da Universidade Cornell.

Financiamento: Este estudo foi financiado em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde (bolsas P30DK063491, R01DK122804, R01DK124496, R01DK125820 e R01DK128796).

Sobre notícias de pesquisa em genética e obesidade

autor: Miles Martin
fonte: Universidade da Califórnia em San Diego
comunicação: Miles Martin – Universidade da Califórnia em San Diego
foto: Imagem creditada ao Neuroscience News

Pesquisa original: Acesso livre.
“A obesidade causa fragmentação mitocondrial e disfunção de adipócitos brancos devido à ativação de RalA“Por Alan Salthill et al. Metabolismo normal

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um resumo

A obesidade causa fragmentação mitocondrial e disfunção de adipócitos brancos devido à ativação de RalA

A disfunção mitocondrial é uma marca registrada da obesidade humana e de roedores, resistência à insulina e doença hepática gordurosa. Aqui mostramos que a alimentação com dieta rica em gordura (DH) causa fragmentação mitocondrial em adipócitos brancos inguinais de camundongos machos, levando à diminuição da capacidade oxidativa através de um processo dependente da pequena GTPase RalA.

A expressão e atividade de RalA estão aumentadas em adipócitos brancos após DH. A deleção direcionada de RalA em adipócitos brancos previne a fragmentação mitocondrial e reduz o ganho de peso induzido por HFD, aumentando a oxidação de ácidos graxos.

Mecanisticamente, o RalA aumenta a fissão nos adipócitos, revertendo a fosforilação inibitória do Ser637 da proteína de fissão Drp1, levando a uma maior fragmentação mitocondrial. Expressão no tecido adiposo do homólogo humano de Drp1, DNM1LEstá positivamente associado à obesidade e à resistência à insulina.

Assim, a ativação crônica de RalA desempenha um papel fundamental na supressão do gasto energético no tecido adiposo obeso, alterando o equilíbrio da dinâmica mitocondrial em direção à fissão excessiva, o que contribui para o ganho de peso e a disfunção metabólica.