O ciclo de declínio: os neurônios envelhecidos na doença de Alzheimer se desintegram

resumo: Os neurônios em pacientes com Alzheimer tendem a retornar ao ciclo celular e progredir rapidamente em direção à senescência. Usando técnicas avançadas de snRNA-seq, os pesquisadores analisaram mais de 30.000 núcleos para rastrear essas mudanças e descobriram que esses neurônios muitas vezes não conseguem completar o ciclo celular e, em vez disso, mostram sinais de envelhecimento.

Este fenómeno, que é mais evidente na doença de Alzheimer, na doença de Parkinson e na demência com corpos de Lewy, poderá aprofundar a nossa compreensão das doenças neurodegenerativas. O estudo fornece uma poderosa ferramenta de bioinformática que fornece novos insights sobre o comportamento dos neurônios em cérebros doentes versus cérebros saudáveis.

Principais fatos:

1. As células nervosas que retornam ao ciclo celular em doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, muitas vezes não conseguem produzir novas células e, em vez disso, progridem em direção à senescência.
2. O estudo utilizou dados de snRNA-seq para analisar a expressão de quase 350 genes relacionados ao ciclo celular em neurônios individuais, revelando aumento da reversão do ciclo celular em cérebros afetados pela doença.
3. Esta investigação não só sublinha a relação potencial entre a reversão do ciclo celular e a neurodegeneração, mas também apresenta uma nova abordagem bioinformática para estudar estes processos em diferentes condições.

fonte: Mais

Os neurônios pós-mitóticos no cérebro que retornam ao ciclo celular sucumbem rapidamente ao envelhecimento, e esse retorno é mais comum na doença de Alzheimer, de acordo com um novo estudo publicado em 9 de abril.^sim Em um diário de acesso aberto Biologia PLoS Escrito por Kim Hai-Man Chow e colegas da Universidade Chinesa de Hong Kong.

Este fenómeno pode proporcionar uma oportunidade para aprender mais sobre o processo de neurodegeneração, e a técnica utilizada para fazer esta descoberta é facilmente aplicável a outras investigações sobre populações únicas de células no cérebro.

A maioria dos neurônios do cérebro são pós-mitóticos, o que significa que pararam de se dividir. Durante muitos anos, presumiu-se que esta condição pós-mitótica era permanente. Descobertas recentes mostraram que uma pequena proporção de neurônios retorna ao ciclo celular, mas pouco se sabe sobre seu destino posteriormente.

Para responder a esta questão, os investigadores recorreram a bases de dados publicamente disponíveis de dados “snRNA-seq”, onde núcleos únicos são isolados e o seu ARN sequenciado, fornecendo um instantâneo do que a célula estava a fazer no momento do isolamento.

O ciclo celular passa por fases distintas, incluindo crescimento, síntese de DNA, crescimento e mitose, e cada fase é caracterizada por um conjunto específico de proteínas necessárias para realizá-lo. Isso permitiu que os autores usassem o conjunto de RNAs para informar em que estágio do ciclo um determinado núcleo se encontrava.

Seus dados incluíam informações sobre mais de 30 mil núcleos, cada um dos quais recebeu uma pontuação baseada no nível de expressão de um conjunto de cerca de 350 genes relacionados ao ciclo celular.

Eles descobriram que pequenos grupos de neurônios excitatórios já haviam retornado ao ciclo celular. No entanto, estas células não continuaram, na sua maior parte, com sucesso ao longo do ciclo celular para produzir neurónios-filhos.

Alternativamente, as células submetidas à reentrada também apresentaram expressão elevada de genes relacionados à senescência; Na verdade, as células apenas acordam e entram na fase de senescência.

Curiosamente, os investigadores descobriram que os neurónios nos cérebros dos pacientes com Alzheimer regressavam ao ciclo celular a uma taxa mais elevada, e que os neurónios que regressavam ao ciclo celular e envelheciam tinham uma expressão aumentada de múltiplos genes associados ao risco aumentado de desenvolver a doença de Alzheimer. Incluindo aqueles que contribuem diretamente para a produção de amiloide, a proteína pegajosa que se acumula no cérebro afetado pela doença de Alzheimer.

Da mesma forma, os cérebros de pacientes com doença de Parkinson e demência com corpos de Lewy tiveram uma taxa aumentada de reentrada neuronal em comparação com cérebros saudáveis.

O significado neurobiológico deste aumento do retorno ao cérebro doente permanece obscuro, mas a abordagem analítica aqui adotada pode fornecer insights mais profundos sobre as subpopulações neuronais no cérebro, bem como lançar luz sobre os mecanismos das doenças neurodegenerativas.

“Devido à rara presença e localização aleatória destas células no cérebro, os seus perfis moleculares e variantes específicas da doença permanecem obscuros”, disse Zhao.

“Embora a validação experimental destas descobertas em amostras humanas relevantes seja realizada no futuro, a aplicabilidade desta abordagem analítica em várias doenças e ambientes entre espécies fornece novas oportunidades e insights para complementar abordagens básicas baseadas em tecidos no estudo dos papéis destas células. tipos de envelhecimento cerebral e patogênese de doenças.

Os autores acrescentam: “O pipeline analítico de bioinformática demonstrado fornecerá ao campo uma nova ferramenta para dissecar imparcialmente neurônios reativados e envelhecidos, e para dissecar sua heterogeneidade em cérebros saudáveis ​​versus cérebros afetados por doenças”.

Sobre notícias de pesquisa sobre a doença de Alzheimer

autor: Clara Turner
fonte: Mais
comunicação: Claire Turner – PLOS
foto: Imagem creditada ao Neuroscience News

Pesquisa original: Acesso livre.
“Eventos de reversão do ciclo celular neuronal no cérebro envelhecido são mais prevalentes na neurodegeneração e levam à senescência celular“Por Kim Hye-Man Chao et al. Biologia PLoS

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um resumo

Eventos de reversão do ciclo celular neuronal no cérebro envelhecido são mais prevalentes na neurodegeneração e levam à senescência celular

Evidências crescentes sugerem que neurônios terminalmente diferenciados no cérebro podem voltar a se comprometer com um processo semelhante ao ciclo celular durante o envelhecimento neuronal e sob condições de doença.

Devido à rara presença e localização aleatória destas células no cérebro, os seus perfis moleculares e heterogeneidades específicas da doença permanecem obscuros.

Através de uma abordagem de bioinformática que permite análises integradas de múltiplos conjuntos de dados de núcleo único de amostras de cérebro humano, estas populações de células raras foram identificadas e selecionadas para posterior caracterização.

Nossas análises indicaram que esses eventos relacionados ao ciclo celular ocorrem predominantemente em neurônios excitatórios e que a senescência celular é provavelmente o seu destino final imediato.

Quantitativamente, o número de neurônios reconectados e senescentes diminui durante o processo normal de envelhecimento do cérebro, mas no contexto da doença de Alzheimer (DA) de início tardio, essas células se acumulam.

O perfil transcricional dessas células sugeriu que variações específicas da doença estavam predominantemente associadas ao estágio inicial do processo de envelhecimento, revelando que essas células apresentavam assinaturas mais pró-inflamatórias, metabolicamente desreguladas e associadas à patologia em cérebros afetados por doenças.

Da mesma forma, essas características gerais de reengajamento de neurônios também são observadas em uma subpopulação de neurônios dopaminérgicos identificados no modelo de doença de Parkinson (DP)-demência com corpos de Lewy (LBD).

Uma análise expandida realizada em um modelo de envelhecimento cerebral em camundongos validou a capacidade desta abordagem de bioinformática para identificar a relação robusta entre o ciclo celular e os processos de envelhecimento em neurônios neste cenário entre espécies.