Lançando luz sobre a matéria escura no DNA humano

Pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Diego produziram um atlas da cromatina de uma única célula do genoma humano. A cromatina é um complexo de DNA e proteína encontrado nas células eucarióticas. As regiões da cromatina dos elementos reguladores de genes-chave aparecem em configurações abertas dentro de núcleos celulares específicos. A identificação precisa de regiões de cromatina acessíveis em células de diferentes tipos de tecidos humanos será um passo fundamental para a compreensão do papel dos elementos reguladores do gene (DNA não codificador) na saúde ou doença humana.

Os resultados foram publicados online na edição de 12 de novembro de 2021 da Cela de prisão.

Para os cientistas, o genoma humano, conhecido como o “livro da vida”, em grande parte não está escrito. Ou pelo menos não lida. Embora a ciência tenha colocado um número famoso (aproximado) de todos os genes codificadores de proteínas necessários para construir um ser humano, cerca de 20.000+, esta estimativa realmente não começa a explicar exatamente como funciona o processo de construção ou, no caso de doença, pode dar errado.

disse Ping Ren, PhD, diretor do Centro de Genética, professor de medicina celular e molecular na Escola de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego e membro do Instituto Ludwig para Pesquisa do Câncer da UCSD.

“Uma das principais razões é que a maioria das sequências de DNA humano, mais de 98 por cento, não são codificantes de proteínas, e ainda não temos um livro de códigos genéticos para desbloquear as informações embutidas nessas sequências.”

Em outras palavras, é um pouco como descobrir os títulos dos capítulos, mas com o restante das páginas em branco.

Esforços para preencher as lacunas são amplamente relatados em um esforço internacional em andamento denominado Enciclopédia de Elementos de DNA (ENCODE), e incluem o trabalho de Ren e colegas. Em particular, eles investigaram o papel e a função cromatina, que é um complexo de DNA e proteínas que constituem os cromossomos dentro dos núcleos células eucarióticas.

O DNA carrega as instruções genéticas para a célula. As proteínas-chave da cromatina, chamadas histonas, ajudam a montar o DNA em uma forma compacta que se encaixa no núcleo da célula. (Há aproximadamente seis pés de DNA aninhado em cada núcleo celular e cerca de 10 bilhões de milhas de distância em cada corpo humano.) Mudanças na forma como a cromatina monta o DNA estão ligadas à replicação do DNA e à expressão gênica.

depois, depois Trabalhando com ratosRen e colaboradores voltaram sua atenção para o atlas de uma única célula da cromatina no genoma humano.

Eles aplicaram ensaios em mais de 600.000 pessoas células 30 tecidos humanos adultos foram amostrados de vários doadores, e esta informação foi então combinada com dados semelhantes de 15 tipos de tecido fetal para revelar o estado da cromatina em aproximadamente 1,2 milhões de filtros cis.elementos organizacionais em 222 tipos de células diferentes.

O co-autor do estudo, Sebastian Presel, PhD, e co-diretor de Single Cell Genomics no Centro de Epigenômica da UC San Diego, um centro de pesquisa colaborativa que conduziu os testes, disse.

Os elementos reguladores cis são regiões de DNA não codificantes que regulam a transcrição (cópia de uma parte do DNA em RNA) de genes vizinhos. A transcrição é o processo básico que transforma informações genéticas em ações.

“Estudos na última década demonstraram que as variações não codificantes da sequência de DNA são os principais impulsionadores de características poligênicas e doenças em humanos, como diabetes, doença de Alzheimer e doenças autoimunes”, disse o co-autor do estudo Kyle J. Gulton, PhD, professor assistente no departamento de pediatria da Universidade da Califórnia, San Diego School of Medicine.

“Um novo modelo que ajuda a explicar como essas variantes não codificantes contribuem para a doença postula que essas mudanças de sequência interrompem a função dos elementos reguladores da transcrição e levam à expressão de genes defeituosos em tipos de células relacionadas à doença, como neurônios, células imunes ou epiteliais células “, disse o autor. O primeiro participante Kai Zhang, PhD, é um pós-doutorando no Departamento de Medicina Celular e Molecular. “Uma grande barreira para desbloquear a funcionalidade de variantes de risco não codificantes, no entanto, é a falta de mapeamento específico do tipo de célula de elementos reguladores da transcrição em genes humanos. ”

As novas descobertas identificam os tipos de células relevantes para as características patológicas de 240 características e doenças poligênicas e ilustram os riscos de variantes não codificantes, disse Ren.

“Acreditamos que este recurso facilitará muito o estudo do mecanismo em uma ampla gama de doenças humanas por muitos anos.”

O atlas da cromatina também permitirá que a comunidade científica descubra diferenças no ambiente do tecido para os tipos de células encontradas em vários tecidos, como fibroblastos, células do sistema imunológico ou células endoteliais, disse Presel.