Gabriella sofria de artrite e fadiga agonizantes que ativaram seu sistema imunológico em tenra idade. A jovem espanhola foi diagnosticada com um caso grave de lúpus quando tinha apenas sete anos de idade, com pressão arterial levemente elevada e válvula cardíaca com vazamento.
Agora, o genoma de Gabriella pode ter revelado pistas importantes para essa doença mortal e incurável que afeta quase 5 milhões de pessoas em todo o mundo.
Os sintomas variam muito entre – e até mesmo dentro – dos pacientes, pois o sistema imunológico pode começar a atacar qualquer parte do corpo. Isso faz com que o lúpus Um desafio para diagnosticar.
sintomas pode incluir diferentes graus de erupção cutânea, febrefadiga, dores nas articulações, anemia e problemas nos rins e outros órgãos.
“Tem sido um grande desafio encontrar tratamentos eficazes para o lúpus; os tratamentos atuais são principalmente imunossupressores, que funcionam deprimindo o sistema imunológico para aliviar os sintomas”, disse. Diz Imunologista Carola Venussa, Australian National University.
Suprimir o sistema imunológico vem com todos os tipos de possibilidades efeitos colaterais debilitantes.
“Gabriella foi apresentada como um caso interessante por causa de seu diagnóstico precoce de lúpus, o que significa que provavelmente há uma maior contribuição genética para o desenvolvimento do lúpus”, disse o imunologista Grant Brown, da Australian National University (ANU). Dizer novo Mundo.
Brown e colegas identificaram o gene em questão, TLR7, no cromossomo X de Gabriella, o que pode explicar por que a doença afeta as mulheres nove vezes mais do que os homens.
“Isso significa que as fêmeas com um gene TLR7 hiperativo podem ter duas cópias funcionais, o que poderia dobrar o dano.” explique Vinuesa, enquanto os homens podem ter apenas uma cópia desse gene em um cromossomo X.
Quando os genes dão errado, muitas vezes significa que eles ou a coisa que eles simbolizam está com defeito e eles não podem mais atingir seu objetivo. No entanto, por alguma sorte, uma mutação genética pode fazer com que um gene ou seu produto comece a fazer algo muito bom ou algo completamente novo. conhecido como Boom de ganhar um empregoisso pode realmente atrapalhar nossos circuitos biológicos afinados.
O gene TLR7 codifica uma proteína que deve estar atenta ao RNA viral – e o detecta ligando-se a guanosina (em uma composição ou concentração específica) e então chamar os cavaleiros das células imunes para lidar com o invasor.
Mas a versão mutante do TLR7 de Gabriella ganhou a capacidade de ser hipersensível à guanosina, de modo que se liga a traços muito menores da molécula de ligação ao RNA ou à molécula em configurações diferentes das usuais.
Isso levou, através do circuito de sinalização celular, ao acúmulo de células B no sistema imunológico; Essas células traidoras atacaram os tecidos de Gabriella.
Para confirmar que a mutação do gene TLR7 realmente causa o lúpus, a equipe projetou geneticamente o gene em camundongos, que desenvolveram sintomas semelhantes ao lúpus. Gabriella, agora uma adolescente, nomeou seu novo modelo de rato “Kika”.
Testes adicionais em camundongos kika permitiram que a equipe entendesse o circuito de recuperação de células imunes defeituoso.
“Esses resultados indicam que a sinalização hipersensível do TLR7 permite a sobrevivência das células B que se ligam ao autoantígeno através do receptor da célula B de superfície”, Brown e sua equipe escreveu em seu papel.
Estudos anteriores em camundongos mostraram que a duplicação de TLR7 aumenta a autoimunidade, e sua deleção inibe ou repara genes em camundongos com lúpus. No entanto, mutações nesse gene só foram detectadas em outros dois pacientes com lúpus até o momento, sugerindo que diferentes partes do circuito de sinalização das células B que iniciam o TLR7 podem causar problemas em outras pessoas com lúpus.
“Embora possa ser que apenas um pequeno número de pessoas com lúpus tenha variantes no próprio TLR7, sabemos que muitos pacientes apresentam sinais de hiperatividade na via TLR7”, explique Nan Xin, co-diretor do China Australia Center for Personal Immunity. “Ao confirmar a relação causal entre a mutação genética e a doença, podemos começar a procurar tratamentos mais eficazes”.
Os pesquisadores estão trabalhando com empresas farmacêuticas para explorar tratamentos que visam o gene defeituoso e a proteína que ele codifica.
“Existem outras doenças autoimunes sistêmicas, como artrite reumatoide e dermatomiosite, que se encaixam na mesma grande família do lúpus”, Diz Veneza. “O TLR7 também pode desempenhar um papel nessas condições”.
“Espero que esta descoberta dê esperança às pessoas com lúpus e as faça sentir que não estão sozinhas nessa batalha”. Diz Gabriela. “Esperamos que a pesquisa continue e, eventualmente, leve a um tratamento específico que possa beneficiar os muitos guerreiros lúpicos que sofrem desta doença”.
Esta pesquisa foi publicada em temperar a natureza.
